© Medic Club.


Герхард Домагк: антибактериальный эффект Пронтозила — вклад в развитие медицины и фармакологии

Нобелевский лауреат 1939 года: Герхард Домагк — первооткрыватель ряда сульфаниламидных препаратов

Герхард Йоханнес Пауль Домагк, нем. Gerhard Johannes Paul Domagk, (родился 30 октября 1895 г., Лагув, Бранденбург, Германская империя [ныне Польша] —  умер 24 апреля 1964 г., Бургберг, недалеко от Кенигсфельда, Западная Германия [теперь Германия]), немецкий бактериолог, патолог-экспериментатор — первооткрыватель ряда сульфаниламидных препаратов для лечения бактериальных инфекций. За доказательство эффективности в лечении стафилококков и гемолитических стрептококков ему была присуждена Нобелевская премия за разработку первого сульфонамида, Пронтозила, который дал химиотерапии решающий импульс. Кроме того, после окончания Второй мировой войны его исследования привели к разработке препарата Контебен (позже Неотебен), с помощью которого можно было эффективно лечить туберкулез.

КЛЮЧЕВЫЕ ДАТЫ:
• 1921 — получил степень доктора медицины в Кильском университете;
• 1925 — назначен лектором по патологической анатомии (патологии) в Мюнстерском университете и женитьба на коллеге — Гертруде Стрюбе;
• 1927 — стал руководителем исследований в области экспериментальной патологии и бактериологии;
• 1932 — открыл действие сульфаниламидов против бактерий;
• 1933 – испытал препарат на собственной дочери;
• 1935 – опубликовал первый отчет о своих открытиях;
• 1939 — получил Нобелевскую премию по медицине за свое открытие;
• 1946 — разработал первое в мире лекарство от туберкулеза, туберкулеза кожи обыкновенной волчанки в дерматологической клинике Хорнхайде в Мюнстере

Биография: кем был Герхард Домагк и чем он известен?

Ранние годы: детство и учеба

Осенью, 30 октября 1895 года, в маленьком и красивом городке Лагув пригорода Бранденбурга, в семье школьного учителя, родился мальчик. И, казалось бы, ничто не отличало его от других новорожденных детей. Однако, судьба уже тогда отметила малыша своей благосклонностью, уготовив для него в будущем непростую роль. Его мать, Марта Реймер Домагк, происходила из фермерского хозяйства в Марке, но жила в Зоммерфельде до 1945 года, когда ее выгнали из семейного дома, умерла от голода в лагере беженцев. Родители принадлежали к среднему классу духовенства, и благодаря этому они могли обеспечить своим детям — Герхарду и младшей сестре Шарлотте мирное и беззаботное детство среди Лагувских озер и лесов. Красочный и завораживающий пейзаж сопровождал детей каждый день, а кроме прогулок здесь было еще много развлечений. «Я до сих пор помню книги с картинками, которые показал мне отец, с красочными птицами и бабочками», — вспоминал детство проф. Domagk.  В 1901 году его отцу предложили должность заместителя директора лютеранской женской школы в Любско, и вся семья уехала из Лагува.

Поскольку отец Герхарда стал помощником директора в Зоммерфельдской начальной школе, то именно ее он и закончил. Продолжил обучение в Лейпцигской школе в Силезии с 14 лет до старшего шестого класса, где и получил свидетельство о среднем образовании. Получив образование в школах с упором на естественные науки, Герхард рано принял решение стать врачом. В 1914 г. без особых затруднений поступил в Кильский университет на медицинский факультет. Беспорядки Первой мировой войны вынудили его бросить учебу после окончания первого семестра. Будучи истинным патриотом Германии, Герхард ушел на фронт добровольцем и участвовал в военных действиях с самых первых дней компании.

Получив ранение в спину и, благополучно исцелившись от него, Герхард остается служить в медицинских частях до самого конца войны. Военные парамедики отправили его работать санитаром  в холерные больницы России, где он стал свидетелем ужасов войны. Много раз, рискуя собственной жизнью, он выносил раненных солдат с поля боя. А когда еще совсем молоденькие солдаты после успешных хирургических операций погибали, его сердце долго не могло успокоиться. Его тронула беспомощность современных врачей перед такими заболеваниями, как холера, сыпной тиф, диарейными инфекциями и другими инфекционными заболеваниями:

«Эти ужасные образы преследовали меня всю мою жизнь и заставляли задуматься о том, как я могу найти способы бороться с бактериями, этими ужасными врагами человечества, которые так ловко убивали…»

Использование хирургии для лечения этих заболеваний практически не имело эффекта, а радикальные методы лечения, включая ампутации, обычно сопровождались еще более опасными для жизни инфекциями, такими как газовая гангрена. Бесчисленное количество смертей происходило тогда по причине общего заражения крови, происходящего после хирургических манипуляций различного характера. К сожалению, средств спасения от подобных состояний у врачей тогда не было. Таким образом, Герхард с болью осознал разрушительное действие раневых инфекций. В то время он поклялся перед Богом начать борьбу с бактериями, которые «коварно убивают и убивают людей, не узнавая врага и не будучи в состоянии сделать что-либо против него».

Бактериальные инфекции считались неизлечимыми; «Очевидно», что лекарство, убивающее бактерии, также убивает здоровые клетки крови и тела. Шутка Вольтера о том, что «искусство медицины состоит в том, чтобы развлекать пациента, пока природа не излечит болезнь», казалась безжалостной уместной. Военные переживания Герхарда преследовали его. Он хранил череп на своем столе в качестве памятного подарка и писал:

«Я поклялся перед Богом и собой противостоять этому разрушительному безумию».

Начало химиотерапии

В конце 19 века французский ученый Луи Пастер начал изучение микробиологии, что сделало этот предмет процветающим в начале 20 века. Чтобы лучше понять характеристики бактерий, ученые используют красители для окрашивания культивируемых бактерий. Помимо изучения их структуры, они также надеются найти способ лечения бактериальных инфекций.

Другие искали лекарство от инфекций. Антуан Бешан синтезировал арсаниловую кислоту в 1859 году и обнаружил, что она слабо эффективна против африканской сонной болезни и фрамбезии, но слишком токсична для использования. В 1882 Пауль Эрлих и аудитория выдающихся врачей в ошеломленном молчании слушали, как Роберт Кох, сельский врач, объяснял, как он окрашивал гной из туберкулезного абсцесса метиленовым синим (разработанным Эрлихом), а затем окрашивал его везувином. Он доказал, что обнаруженные им блестящие синие палочки «Бацилла Коха» или Mycobacterium tuberculosis вызывают туберкулез. Фрейдрих Леффлер назвал лекцию «чистым-чистым золотом». Эрлих согласился: «[это был] самый важный опыт в моей профессиональной жизни». Краской он увлекался еще со студенческих лет; друзья шутили о его цветных пальцах. Эрлих считал, что можно создать краситель, который действовал бы как «волшебная пуля», фиксировал бы бактерию, убивал ее и оставлял другие клетки невредимыми.

Эрлих экспериментировал с тысячами красителей. Он также изучал работы Бешана, но ошибочно полагал, что Trypanosoma brucei, простейшее, вызывающее африканскую сонную болезнь, связана с Treponema pallidum, спирохетами, вызывающими сифилис. В начале 1900-х годов для лечения экспериментального трипаносомоза использовалось синтетическое органическое соединение мышьяка. Эрлих считал, что соединение мышьяка может убить спирохеты. Пауль Эрлих подтвердил это, а затем начал поиск аналогичного соединения для лечения сифилиса. Последовательные органические соединения были синтезированы и протестированы. Он протестировал сотни мышьяков, прежде чем передать работу доктору Сахачиро Хата, который синтезировал Арсфенамин (который они назвали Сальварсан 606, потому что это было 606-е соединение очень эффективным) в 1910. Арсфенамин, первый химиотерапевтический препарат (слово, придуманное Эрлихом), вылечил сифилис.

Многие пациенты не могли переносить побочные эффекты Арсфенамина, и Эрлих считал себя неудачником, несмотря на то, что в 1908 получил Нобелевскую премию за свою работу по иммунологии. В течение следующих 20 лет были синтезированы эффективные противомалярийные средства, но не существовало таких средств против опасных для жизни бактериальных и стрептококковых инфекций умеренного климата, несмотря на многочисленные попытки решить эту проблему с помощью фармакотерапии.

Домагк: от академической медицины до IG Farben

Вернувшись в Германию после войны в 1918 г. еще молодой, но уже возмужавший Герхард вернулся в свой любимый Кильский университет на тот же самый медицинский факультет. Посвящая себя всецело только одной учебе, вскоре талантливый ученый делает потрясающие успехи. Под руководством Макса Бюргера он проводил лабораторные работы по креатину и креатинину, а затем метаболические исследования и анализ под руководством профессоров Хоппе-Зейлера и Эммериха. В 1921 году он защищает диссертацию, по священную механизму образования креатинина в организме человека после физической нагрузки и получает диплом. Молодой выпускник медицинского факультета оказался не только очень хорошим врачом, но и талантливым и трудолюбивым исследователем. Он получил другие ученые степени. В 1923 г. он стал ассистентом профессора Вальтера Гросса в Институте патологии Университета Грифии, а в 1924 г. получил докторскую степень по диссертации «Общая патология и патологическая анатомия». В это же самое время он проводит ряд исследований в Институте патологии Грейфевальда. Герхард Домагк изучает воздействие рентгеновских лучей на раковые опухоли. Сейчас такая технология называется «лучевой терапией».

Опубликовав статью о защитной функции ретикулоэндотелиальной системы против инфекций, Герхард решил продолжить исследовательскую карьеру в области экспериментальной патологии и включить физиологию и химию в свою работу и в 1925 г. перспективный ученый вместе с профессором Гроссом перешел в Мюнстерский университет (WWU), где в 1958 стал профессором. В этом же самом году он женится на прекрасной женщине, своей коллеге — Гертруде Стрюбе. У супругов родились четверо детей, трое из которых – мальчики. Единственную и горячо любимою дочь он спас от смерти изобретенным им самим препаратом пронтозил. Исследовательская работа в университете позволяла молодому ученому жить из месяца в месяц в очень скромных условиях. Один анекдот рассказывает, что коллеги из института были очень удивлены, что Герхард все еще мог позволить себе бутылку вина в конце месяца. Оказалось, что он покупал ее не на оставшиеся сбережения, а на аванс, который уже взял на следующий месяц. Столкнувшись с таким неадекватным источником финансирования и отсутствием четкого пути к карьерному росту, талантливый исследователь принял предложение о сотрудничестве с IG Farbenindustrie и взял отпуск (1927-1929) для проведения исследований в Вупперталь-Эльберфельде. Он согласился, но продолжал читать лекции в Мюнстере.

в 1927 году, в возрасте 32 лет, Герхард Домагк был принят на работу в фармацевтическое подразделение IG Farben, гигантского конгломерата, состоящего из ведущих немецких химических компаний, в том числе Bayer и Hoechst. Бывшая компания Bayer специализировалась на красителях (Farben) и других тонких химических веществах. Человеком, нанявший Герхарда, был Филипп Генрих Хёрляйн, который после прочтения статьи об иммунной системе был впечатлен его идеями о бактериях и инфекционном процессе. Хёрляйн, который пришел в Bayer в 1909, в конечном итоге был назначен ответственным за химические, бактериологические и фармацевтические исследования на предприятии компании. Генрих, как и Герхард, был поклонником Пауля Эрлиха и был ответственен за открытие люминала, антиэпилептика. Хотя научный мир смирился с идеей, что волшебные пули с использованием синтетических агентов не являются реалистичной целью, Г. Хёрляйн предложил использовать красители для изучения инфекционных заболеваний и разработки агентов, которые будут уничтожать вторгшиеся микроорганизмы. Для реализации этого проекта он и нанял Герхарда.

В 1929 году компания построила новую лабораторию патологических исследований и бактериологии, и Герхард Домагк был назначен на довольно значимую должность директора экспериментальной научно-исследовательской лаборатории. Руководство концерна ставило перед своими сотрудниками строго определенную цель: производство лекарственных средств. И это не смотря на то, что к тому времени концерн являлся крупнейшим производителем продуктов бытовой химии. Задача Герхарда заключалась в том, чтобы возродить фармакотерапию, исследуя потенциальные антибактериальные свойства азокрасителей. Для этого у него были щедрые финансовые ресурсы, расширенные возможности и опытные химики, которые смогли синтезировать большое количество соединений.  В этой промышленной обстановке Герхард чувствовал большую свободу проводить свои исследования и располагал гораздо лучшими ресурсами, чем в университетской среде. На этом посту проработал до конца своей активной жизни — 37 лет.

ИГ Фарбиндустри решила продолжить тестирование потенциальных антибактериальных агентов в соответствии с принципами, изложенными Эрлихом. Интерес Герхарда был сосредоточен на так называемых азокрасителях, в которых один атом водорода был заменен сульфонамидной группой. Эти красители, которые были разработаны еще в 1909 Г. Хёрляйном и его сотрудниками, придавали текстилю высокую устойчивость к стирке и свету благодаря их тесному сочетанию с протеинами шерсти.

Раннее развитие сульфаниламидов

Суфонамиды были известны намного раньше в красильной промышленности, когда профессор Герхард Домагк обнаружил их терапевтическую ценность. До появления специальных антибиотиков сульфономиды были главенствующими в химической терапии. Они по-прежнему находят множество применений при лечении инфекций.

Впервые о синтезе сульфаниламида сообщил в 1909 г. студент-химик по имени Пол Гельмо из Венского университета в своей диссертации об анилиновых красителях. Однако не упоминалось о его потенциальной полезности в качестве медицинского инструмента. Открытие его потенциальной терапевтической ценности произошло в 1909, когда Хорлейн и его сотрудники из IG Farben синтезировали первые азокрасители, содержащие сульфаниламиды, и отметили, что они особенно эффективны в образовании прочной комбинации с белками шерсти и шелка. В то время Фарбен занимался исследованием красителей для текстильных целей. Хотя Хорлейн запатентовал сульфаниламиды в 1909 г., он никогда не рассматривал возможность того, что это соединение может служить антибактериальным средством. Пронтальбин таким образом, он стал первой версией сульфаниламида, произведенной компанией Bayer, но при этом компания не осознала его потенциал в качестве клинически эффективного агента.

Второй синтез сульфаниламида был осуществлен в 1915 Майклом Хайдельбергером, уважаемым иммунологом и лауреатом премии Ласкера за его работу над пневмококковыми полисахаридами. Он читал об открытии сульфаниламида Гельмо и думал, что он может иметь некоторую антибактериальную активность против стрептококков и пневмококковых инфекций. В 1915 году, работая в Университете Рокфеллера с химиком Уолтером Джейкобсом, Хайдельбергер синтезировал сульфаниламид и обнаружил, что бактерии не уничтожаются с помощью сульфаниламида in vitro. Несмотря на то, что Хайдельбергер и Джейкобс продолжили преобразование сульфаниламида в вещество, токсичное для инфицированных мышей, это исследование было прекращено, поскольку авторы не могли представить себе, что соединение со структурой простого сульфаниламида будет эффективным в борьбе с инфекцией. В результате разработка сульфамидных препаратов была отложена на двадцать лет, и возможность спасти тысячи жизней была временно потеряна. Спустя годы Хайдельбергер выразил глубокое сожаление по поводу того, что не продолжил свою первоначальную работу с сульфаниламидом.

Герхард Домагк и его открытия:

Разработка Пронтозила: Домагк и его коллеги синтезировали тысячи соединений за 5 лет, прежде чем они добились успеха

Вместе с двумя химиками, Фрицем Мицшем и Йозефом Кларером работали над программой исследований по тестированию соединений, связанных с синтетическими красителями, на их эффективность против болезней. Мицш уже осуществил синтез атабрина, успешного заменителя хинина, природного противомалярийного средства, получаемого из коры хинного дерева. Поиск эффективных заменителей естественных методов лечения бактериальных заболеваний был очень важен в повестке дня новой команды из-за монопольных цен и нехватки природных веществ во время войны. Коллеги химики синтезировали для него тысячи соединений, чтобы протестировать их против целого ряда бактерий, включая вирулентный штамм стрептококка. Пять лет прошло безуспешно.

Мотивированный своей неспособностью во время войны лечить бактериальные инфекции, Герхард сосредоточил свои исследования на поиске бактерицидных веществ, сначала in vitro (в пробирках), а затем in vivo или на живых организмах, таких как мыши и кролики. Изучая самым подробнейшим образом анилиновые красители, он пришел к интересному выводу: все они сами по себе обладают фармакологической активностью. Создав уникальную схему, Герхард Домагк тестировал все известные в то время красители на предмет их влияния на микроорганизмы. Те вещества, которые проявляли необходимые свойства, были протестированы ученым на лабораторных животных. Он систематически искал пигменты, которые убивали бы инфекционные микроорганизмы в его теле, не причиняя ему вреда. По мнению Герхарда, роль лекарства заключалась во взаимодействии с иммунной системой, либо для ее усиления, либо для ослабления возбудителя инфекции, чтобы иммунная система могла легко победить захватчика. Поэтому он уделял большое внимание тестированию лекарств в живых системах и был готов продолжить работу с составом даже после того, как его не удалось протестировать на бактериях, выращиваемых в лабораторной посуде. Как и Эрлих, Домагк был очень точным, дотошным и сосредоточенным в своих научных исследованиях.

Основным препятствием на пути к успеху предприятия Герхарда было найти подходящий тест на антибактериальную активность. Он делал упор на тестирование лекарств в живых системах, даже если они не были эффективными в бактериальных культурах in vitro.
Придумывая стратегию, он разработал уникальный тест для проверки выживаемости мышей, которым был привит Streptococcus pyogenes. Повышенная вирулентность этого штамма стрептококка убедила ученого, что анализ позволит выявить только самые эффективные агенты. После скрининга соединений золота и акридиновых красителей, Герхард и его команда начали получать более положительные результаты с красителями, которые были производными сульфонамида, содержащими p-положение сульфагруппы относительно азота.

Воодушевленные уверенным и решительным подходом, применяемым Домагком, Йозеф Кларер и Фриц Мицш начали синтезировать сульфонамидсодержащие красители для испытания Домагком. Общая методология, используемая для систематического синтеза и скрининга большого количества химически родственных соединений, была аналогична той, которую использовал Пол Эрлих для производства сальварсана. Герхард был учеником немецкого ученого и лауреата Нобелевской премии Пауля Эрлиха. И именно на него равнялся в своей работе Г. Домагк.

Ища способ борьбы с бактериальными инфекциями химическими средствами, Герхард наткнулся на активное вещество диметил-бензил-додециламмонийхлорид, который позже был выпущен на рынок в виде 10-процентного раствора под торговым названием Zephiro. Интенсивный антибактериальный эффект Зефирола и хорошая совместимость с кожей быстро сделали продукт незаменимым и универсальным средством для дезинфекции кожи, которое до сих пор используется для дезинфекции рук и инструментов. Воодушевленный своим успехом в уничтожении патогенов вне тела, исследователь начал искать способы борьбы с бактериями внутри тела. Он провел интенсивные исследования, основанные на антибактериальных свойствах сульфонамидных групп в азокрасителях. В ходе испытаний препарат Д 4145 показал себя перспективным в химиотерапевтическом лечении стрептококковых инфекций.

Открытие Пронтозила

Прорыв произошел в середине 1930-х годов после кропотливого процесса, занявшего несколько лет.  Среди сотен химических соединений, приготовленных Мицшем и Кларером для тестирования Домагком, были некоторые, имеющие отношение к азокрасителям. У них было характерное для азокрасителей соединение -N = N-, но один из атомов водорода, присоединенный к азоту, был заменен сульфонамидной группой. Самое интересное началось, когда начали исследовать красный азокраситель, получаемый химиками концерна. Этот краситель производился в качестве средства, предназначенного для быстрого окрашивания кожаных изделий. В 1931 году Кларер и Мицш представили соединение (KL 695), которое, хотя и оказалось неактивным in vitro, обладает слабой активностью у мышей, инфицированных стрептококком. Именно, Кларер вставил атом серы в молекулу красителя.  Воодушевленные этим незначительным успехом, химики произвели замены в структуре этой молекулы и через несколько месяцев и 35 соединений, произвели KL 730, который получил название Prontosil rubrum  (сульфонамидохризоидин) и запатентован позже как Пронтозил. Красный азокраситель в сочетании с сульфопамидным радикалом обладало замечательным антибактериальным действием у мышей и относительно широким действием против грамположительных кокков; однако против энтеробактерий он был неэффективен.

Домагк и его команда также обнаружили, что, хотя Пронтозил не имел никакого эффекта в пробирке против микроорганизмов, но предварительные испытания 1932 года показали, что он был эффективен против стрептококковых инфекций у лабораторных грызунов даже в низких дозах. В декабре был проведен решающий эксперимент, который убедительно показал, что Пронтозил очень эффективен в защите мышей от высоковирулентного стрептококка. Герхард дал недавно синтезированный сульфонамид с номером KL-730 группе мышей, инфицированных стрептококками, и все они были живы через несколько дней. Однако контрольная группа без сульфаниламида не выжила. Он немедленно приступил к работе и обнаружил бесчисленное количество стрептококков у мертвых мышей в сотнях патолого-анатомических срезов, сделанных за период Рождества, но, ни одного у выживших мышей. Несомненно: вещество КЛ-730 было эффективным. «Мы были поражены и почувствовали, как будто нас ударили током», — сказал Домагк. Кристаллический KL-730 не растворяется в воде, поэтому его нелегко протестировать как лекарство. Химик Фриц Мицш взял на себя эту проблему и создал водорастворимую натриевую соль KL-730. Теперь темно-красное вещество можно было вводить для инъекций, и его можно было исследовать токсикологически. Изучив токсичность этого соединения, обнаружил, что переносимая доза для мышей и кроликов составляла 500 мг на килограмм веса тела, а большие дозы вызывали только рвоту, указывая на то, что его токсичность была минимальной. Эти очень удовлетворительные лабораторные результаты не публиковались более 2 лет, отчасти из-за сомнений в переносимости Пронтозила людьми.

I.G. Farben подал заявку на патент в 1932 г. вместе с химиками Йозефом Кларером и Фрицем Мицшем в качестве изобретателей, охватывающих Пронтозил и несколько других азокрасителей. Его новое торговое название — Стрептозон. По иронии судьбы, это соединение первоначально было разработано в качестве промышленного красителя для шерсти и кожи. Интересно отметить, что Кларер и Мицш получили деньги на синтез Пронтозила, а Домагк, хотя впоследствии и удостоился чести его открытия, — нет.

Тестирование препарата

После того как Герхард успешно лечил кроликов, зараженных H. Streptococcus, I.G. Farben начал распространять препарат среди врачей. Однако Домагк знал, что препарат может по-другому воздействовать на бактериальную инфекцию у людей, и он начал сотрудничать с местной больницей, чтобы протестировать Пронтозил на людях. К лету 1933 года было доказано, что Стрептозон эффективен и безопасен как в экспериментах на животных, так и у относительно небольшого числа пациентов. Хотя первоначально результаты были восприняты медицинским сообществом с некоторым скептицизмом, препарат был способен лечить даже самые тяжелые инфекции, а смертность от таких заболеваний, как холера, пневмония и менингит, резко снизилась.

Хотя работа Герхарда послужила основой для последовавших за этим взрывных разработок в области фармакотерапии, он был человеком, преданным тщательности. Он не был уверен, что Пронтозил будет эффективен у людей до драматического события в жизни самого ученого. У Герхарда к тому времени было уже четверо детей, трое из которых – мальчики. Единственную и горячо любимую дочь в декабре 1933 года поразила стрептококковая инфекция после легкого укола иглой пальца в лаборатории отца. Организм малышки не справлялся, все существующие на тот момент лекарства не помогали, Хильдегард становилось все хуже и хуже. Любящий отец не мог спокойно смотреть, как его ребенок угасает прямо на глазах. Страдания, боль и чувство безысходности, не смогли взять верх над трезвым разумом и здравой логикой ученого. Потеряв надежду на выздоровление, он ввел дочке экспериментальный препарат, который ранее испытывал только лишь на лабораторных животных. Согласно литературным данным, доза была, вероятно, более 10 граммов (во много раз больше сегодняшней нормы). В результате произошло чудо: через несколько дней Хильдегард быстро пошла на поправку, но из-за препарата на коже появились постоянные красноватые пятна. Радости любящего отца не было предела, даже когда препарат был успешно введен его четырехлетней дочери, Герхард не упомянул о ее выздоровление, ожидая, пока клинические отчеты подтвердят эффективность препарата от врачей, которые тестировали новое лекарство на пациентах в местной и университетской больнице Дюссельдорфа. После этого случая исследования, которые все время продолжались, стали еще более интенсивными.

Только два года спустя, когда клинические испытания были завершены, убедившись в том, что его труды привели к положительным результатам, Домагк опубликовал свои лабораторные и клинические данные. В феврале 1935 года в ведущем на тот момент в Германии медицинском журнале Deutsche Medizinische Wochenschrift вышла статья под названием «Вклад в химиотерапию бактериальных инфекций». Отныне изобретенный им препарат носит название — Пронтозил (красный стрептоцид). А статья, посвященная ему — сейчас считается классической. Его работа стала импульсом и основой для дальнейших международных исследований с использованием сульфаниламидов. Это был успех! Именно к этому стремился с детских лет Герхард Домагк. Разумеется, он избегал разговоров о храбром обращении с дочерью.

Патент на Стрептозон под защищенным брендом Prontosil ® был выдан компании Bayer в начале 1935 года, через несколько месяцев после патента Франции. Хотя результаты сначала были восприняты медицинским сообществом с некоторым скептицизмом, они были быстро воспроизведены в британской больнице, где было показано, что Пронтозил излечивает послеродовую лихорадку, в настоящее время практически несуществующую инфекцию, связанную с родами. Позже в том же году Пронтозил получил дальнейшее признание, когда сын президента Соединенных Штатов Франклина Рузвельта успешно прошел курс лечения от тяжелой стрептококковой инфекции. После этого Хорлейн организовал испытания Prontosil rubrum по всей Европе, и после того, как он был запатентован в 1936, Prontosil начал широко применяться на европейском континенте.

В 1935 году Александр Вич (1895-1977), педиатр, работавший в Колумбийском университете, пролечил первого пациента в США Пронтозилом. После перевода и чтения публикаций Г. Домагка Вич получил поставку препарата от фармацевтической компании и успешно вылечил молодую девушку с тяжелой стрептококковой инфекцией, которая оказалась дочерью своего коллеги.

Однако количественные метаболические и токсикологические исследования, проведенные Перрином Лонгом и Элеонорой Блисс в Университете Джона Хопкинса в 1936 г., сделали больше, чем любой другой центр в Соединенных Штатах, чтобы выяснить, как сульфаниламид действует как на животных, так и на людей. Они подтвердили, что парааминобензолсульфонамид является эффективным фрагментом молекулы Пронтозила и что он оказывает бактериостатическое, а не бактерицидное действие. К началу 1940-х годов американские компании производили огромное количество этого препарата. Следует подчеркнуть, что, хотя пенициллин часто считается первым антибиотиком, Пронтозил и другие сульфамидные препараты применялись в клинических условиях почти за десять лет до того, как пенициллин стал доступным.

Хотя Domagk добился успеха благодаря утомительному и крупномасштабному тестированию множества соединений, а также благодаря крупным вложениям средств, десятилетие спустя произошло радикальное изменение в том, как проводились исследования лекарств. Джеймс Блэк, а затем Гертруда Элион и Джордж Хитчингс использовали более эффективный метод разработки лекарств, используя основные физиологические и фармакологические принципы, чтобы сформулировать обоснование для достижения селективности лекарств, а не путем произвольного изменения натуральных продуктов и результатов тестирования эмпирически.

Улучшение препарата: от пролекарства к активному ингредиенту

Благодаря работе Домака ученые, больше не скованные предвзятыми предубеждениями, начали проявлять большой интерес к этому проекту. В то время как химики Bayer продолжали проводить безуспешные исследования азокрасителей, в конце 1935 года открытием Герхарда заинтересовалась группа, работающая в Институте Пастера в Париже, которую возглавлял уважаемый химик Эрнест Фурно и, в которую входил будущий лауреат премии Даниэль Бове. Когда Генрих Хорлейн получил письмо из Института Пастера с просьбой предоставить образец недавно открытого лекарства, он ответил положительно.

Французская группа сделала ставку на препарат, когда они обнаружили, что Пронтозил метаболизируется до сульфаниламида, тестируя агент, общий для всех предыдущих продуктов, пара-аминофенилсульфонамид. Другими словами, исследования показали, что при приеме внутрь молекула красителя расщепляется надвое, и что активная часть, простой сульфаниламид был бы так же эффективен, как и лекарство, произведенное Домагком и его химиками!  Это открытие опровергло мнение Эрлиха о том, что бактерицидным препаратом может быть краситель.  Лечебным агентом был сульфаниламид, распространенный промышленный химикат, производимый тоннами, впервые синтезированный Полом Гельмо в 1909 г., срок действия патента истек. Следовательно, агент был доступен любому. Выводы французской команды развеяли любые надежды на то, что Bayer могла получить огромную прибыль от работы Домагка.

Французы производили соединение под названием Rubiazol. Ирония заключалась в том, что химические компании уже производили огромное количество сульфаниламида в качестве промежуточного продукта в процессе производства красителей. Французская группа не только обнаружила, что препарат действует на животных, но и начала распространять его среди французских врачей. Будучи гораздо менее дорогим и не вызывающим покраснения кожи, сульфаниламид превосходил соединение, производимое Bayer.

Принципиальное значение работы, выполненной французами, заключается в том, что она ответила на вопрос, почему Пронтозил не убивает бактерии, выросшие вне живого организма, а также, почему присоединение серы к красителям дает фармакологически активное вещество. Французские ученые не только обнаружили, что сульфаниламид был активен как in vivo, так и in vitro, но и что кишечные ферменты преобразовали Пронтозил в сульфаниламид. Таким образом, они смогли объяснить, почему Пронтозил неактивен
in vitro.

Исследователи из Парижа резюмировали сульфаниламид:

 «Терапевтическая активность такой простой молекулы без красителя открывает двери для систематического изучения химиотерапии».

Поскольку Пронтозил был впервые запатентован в 1909, срок действия патента истек к тому времени, когда французская команда сделала свое открытие. А так как любая фирма могла производить препарат и продавать его, то во втором сообщении Домагком, вскоре после этого, был  описан новый химиотерапевтический краситель и дан ему название Prontosil-S (Неопронтозил). Затем компания Bayer вывела на рынок Германии группу новых агентов, которая имела большой успех.

Ученые из Института Пастера язвительно обвинили Bayer  и Герхарда в том, что они открыли сульфаниламид в период между 1932 и 1935 годами, но намеренно отложили публикацию до тех пор, пока не смогли найти аналогичный препарат, который они могли бы запатентовать. Французские ученые утверждали, что если бы Bayer и Герхард Домагк обнародовали результаты раньше, то было бы спасено бесчисленное количество жизней. Однако Домагк, по-видимому, никогда не тестировал сульфаниламид и фактически не знал, что сульфаниламид является его активным компонентом. Скорее всего, он отложил публикацию до тех пор, пока не убедился, что препарат безопасен для клинического применения.

В то время как Герхард откладывал публикацию своих результатов на три года, ученые из Института Пастера начали производить ряд сульфасодержащих соединений и оценивать их действие, которые были быстро опубликованы. Вскоре после этого французская фирма Rhone-Poulenc произвела Септазин, достаточно отличающийся по структуре для патентования.

Кроме того, сэр Генри Дейл, самый известный фармаколог Великобритании, быстро заинтересовался Пронтозилом еще до того, как информация о нем появилась в научной литературе. Дейл попросил товар у Хорлейна и передал его в руки Леонарда Колбрука (1883–1967) из больницы королевы Шарлотты в Лондоне. Сначала Колбрук обнаружил минимальные эффекты препарата in vitro или на мышах, но его последующие тесты на послеродовой лихорадке быстро дали очень положительные результаты и облегчили принятие нового препарата.

К концу 1936 года Пронтозил, немецкий вариант, и Септазин, французский, использовались везде, где свирепствовали стрептококковые инфекции. Линия Пронтозила изобиловала большим количеством вариаций торговых марок, которые наводнили рынок. Сульфаниламид был официально принят в качестве названия нового агента в 1937. Годом позже на рынке появился сульфапиридин, обладающий широким спектром действия, был выведен на рынок и стал предпочтительным средством лечения пневмококковой пневмонии. Хотя сульфапиридин был препаратом выбора в течение короткого периода времени, вскоре за ним последовал сульфатиазол, а затем сульфадиазин.

Последствия применения Пронтозила: эра сульфаниламидов начинается

В последующие годы независимые исследования этого вида бактерицидных препаратов были продолжены в разных странах, подтвердив предыдущие результаты. Эти исследования также показали, что сульфамидный препарат не убивает бактерии, но предотвращает их размножение, подавляя метаболизм. Исследователи обнаружили, что препарат эффективен против стрептококковых инфекций, таких как менингит и полиомиелит. Известный итальянский фармаколог Даниеле Бове, изучающий структуру Пронтозила, делает интересный вывод: активность по отношению к возбудителям проявляет один из компонентов Пронтозола – сульфаниламид. Это открытие способствовало синтезу целой группы препаратов, в дальнейшем названных сульфаниламидными или сульфамидными. За этим последовали попытки фармацевтических компаний в Соединенных Штатах и Европе разработать собственные сульфамидные препараты.

«Немецкий медицинский еженедельник» публикует первые результаты синтеза. И уже через год после этого создается более тысячи новых сульфаниламидных соединений, каждое из которых было потенциально активным, которые спасли множество жизней и дали человечеству надежду на то, что инфекционные заболевания можно вылечить. Эти препараты были, например, сульфаниламидсульфапиридинсульфатиазол и сульфадиазин, но некоторые из этих препаратов больше не назначаются людям. Сульфапиридин и сульфатиазол, использованные в медицинской практике, снизили смертность от бушевавшей в те времена пневмонии, опустив показатели смертности почти до нулевой отметки. Таким образом, работа Домагка обеспечила медицину, а также хирургию рядом средств борьбы с инфекционными заболеваниями. Профессор Герхард Домагк говорил о работе под девизом:

«Все, что способствует сохранению жизни, есть добро; все, что разрушает жизнь, есть зло».

Домагк: нобелевская премия по физиологии и медицине «за открытие антибактериального действия Пронтозила»

В 1939 году Герхарду Домагку была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине за «открытие антибактериального эффекта Пронтозила». Первоначально он принял награду, но был вынужден отказаться от нее в письме, подготовленном для него немецкими властями, поскольку Адольф Гитлер запретил немецким ученым принимать Нобелевскую премию, угрожая арестовать и даже заключить в тюрьму. Причина заключалась в том, что комитет по присуждению Нобелевской премии разозлил немецкие власти, присудив Нобелевскую премию в 1936 Карлу фон Осицкому, радикальному немецкому борцу за мир. Фактически, нацистское правительство арестовало Герхарда, когда он сообщил ему об этой чести, заключила под арест на неделю и заставила отправить письмо в комитет по Нобелевской премии и отклонить награду. Этот указ отложил официальное вручение премии до 1947 года. А премиальные деньги, к сожалению, согласно правилам Нобелевского комитета, были возвращены в резервный фонд.

Хотя Нобелевская премия была присуждена только Г. Домагку, можно утверждать, что эта награда была заслужена другими, которые внесли свой вклад в разработку сульфамидных препаратов. В их число входят Кларер, Мицш, Хорлейн, а также члены французской группы. Работа Кларера была особенно ценной, как и французская группа, открывшая активный агент. Тем не менее, премия была присуждена Домагку за первое открытие Пронтозила, которое послужило толчком для открытий многих антибиотиков, которые вскоре последовали.


Герхард, находящийся под арестом, не отказался от своих исследований и продолжает искать сульфаниламиды, которые работают лучше и имеют меньше побочных эффектов. В 1940 г. Домагк сообщил о сульфаметиазоле и его эффективности, а в следующем году Домак также исследовал соединения гидразина, противотуберкулезного препарата, полученного на основе сульфатиазола.

В свое время сульфамидные препараты, разработанные в Германии и других странах, эффективно применялись для лечения менингита, родовой лихорадки, пневмонии, заражения крови, гонореи, ожогов от газовой войны и других серьезных ожогов. Во время Второй мировой войны компания Bayer активно участвовала в исследованиях военного времени. В то время как работа Герхарда продолжалась беспрепятственно, он старательно пытался убедить военных использовать сульфамидные препараты более агрессивно. Для этого путешествовал по разным частям оккупированной Европы, чтобы рассказать немецким врачам о преимуществах использования этих лекарств. Британская армия проявляла осторожность при использовании новых агентов, прежде чем доктор Леонард Колбрук убедил военные власти использовать их более широко. К 1943 году каждый немецкий, британский и американский солдат будет иметь запас сульфамидного препарата или иметь к нему свободный доступ. Заметное воздействие сульфамидных препаратов распространялось не только на военные ранения, но и на лечение дизентерии. Но появление Пенициллина во время Второй мировой войны, за которым последовало множество других антибиотиков, более эффективных против бактерий, сместило акцент от Пронтозила и сульфаниламидных препаратов. Однако сульфамидные препараты по-прежнему полезны при лечении: стрептококковых инфекций, инфекций мочевыводящих путей и язвенный колит (расстройство пищеварительного тракта). Кроме того, сульфаниламид до сих пор широко используется в ветеринарии.

Открытие Г. Домагка впервые позволило провести причинно-следственное лечение инфекционных заболеваний. Вероятно, именно поэтому шотландский бактериолог и лауреат Нобелевской премии 1945 года сэр Александр Флеминг, один из первооткрывателей Пеницилина, позже сказал о нем:

«Без Домагка нет сульфаниламиды, без сульфаниламидов нет Пенициллина, без Пенициллина нет антибиотиков».

Открытие антибактериального действия сульфаниламидов не было единственным вкладом Герхарда в химиотерапию. Он также обнаружил терапевтическую ценность оснований четвертичного аммония, и расширил, в сотрудничестве с Кларером и Мицшем, свою работу по сульфаниламидам. Тем не менее, бактерии могут стать устойчивыми к антибиотикам, и в конце своей карьеры Герхард Домагк обратил внимание на поиск противотуберкулезного препарата, который заменил бы и без того все более неэффективный Стрептомицин. Хотя Домагку и его группе исследователей не удалось найти эту замену, их работа способствовала более позднему открытию Изониазида — одного из самых сильных и надежных противотуберкулезных препаратов.

Борьба с туберкулезом и раком

В конце концов, Герхард сместил акцент в своей работе на лечение туберкулеза и химиотерапию рака. Туберкулез поражал в основном бедняков и не считался особенно важным для армии, поэтому поддержка работы Герхарда в Bayer стала ослабевать.

Химиотерапия туберкулеза

Эффективное открытие метода концентрирования пенициллина, первого из антибиотиков, в 1940 г. стимулировало поиск других антибиотиков и химиотерапевтических средств, которые могли бы быть эффективными при лечении туберкулеза. Усилия по борьбе с туберкулезом привели к разработке тиосемикарбазонов, которые представляют собой универсальные соединения, используемые для лечения антибактериальных, противовирусных, противогрибковых и противомалярийных заболеваний. Между тем, в 1944 был открыт антибиотик Стрептомицин, но его несомненная эффективность при лечении туберкулеза была ограничена его склонностью к образованию резистентных штаммов бациллы. Эйфория, вызванная открытием стрептомицина, к тому времени сменилась значительным разочарованием из-за быстро растущего числа штаммов микобактерий туберкулеза, устойчивых к стрептомицину.

Вместе с Р. Бенешем, Ф. Мицшем и Х. Шмидтом Г. Домагк в 1946 сообщил о туберкулостатическом действии in vitro тиосемикарбазонов, из которых 4′-ацетил-аминобензальдегид (Контебен, Тибион) казался наиболее перспективным соединением. Герхард продемонстрировал их способность подавлять рост туберкулезной палочки в культуре. Но поскольку они вызвали повреждение печени, от них позже пришлось отказаться. Из-за своих многочисленных и опасных токсических побочных эффектов тиосемикарбазоны никогда не становились популярными в клинической медицине, но в течение многих лет они использовались в качестве “препаратов второго ряда” против микобактерий, устойчивых к одному или нескольким стандартным противотуберкулезным препаратам. Чуть позже была обнаружена эффективность П-аминосалициловой кислоты (ПАСК), а также ее значение в замедлении появления устойчивых штаммов.

Работа Домагка и его коллег с тиосемикарбазонами привела к чрезвычайно важному случайному открытию. В 1945 году В. Чорин сообщил о туберкулостатическом действии никотинамидов, и его результаты были повторно открыты Д. Маккензи, Л. Мэлоун, С. Кушнером, Дж. Дж. Олесоном и Ю. Субба Роу в 1948 г. Это не дало никаких практических результатов до тех пор, пока стало известно, что активные агенты никотинамидов были производными изоникотиновой кислоты. В 1951 г. Х. Х. Фокс попытался получить изоникотинальдегид-тиосемикарбазон. Промежуточный продукт, изоникотиноилгидразин (изониазид), был протестирован в больнице Си Вью в Нью-Йорке в 1952 и с тех пор стал одним из самых эффективных и надежных лекарств при лечении туберкулеза.

«Препарат от туберкулеза был его самым важным достижением», — говорит профессор Эккехард Грундманн, доверенное лицо Герхарда и его преемник в Эльберфельде, а не открытие сульфаниламидов, в том числе краситель, получивший Нобелевскую премию, продаваемый под торговым названием Prontosil.

Химиотерапия рака

Герхард Домагк обратился к самой большой проблеме из всех — химиотерапии рака. В течение 30 лет, начиная с 1925 года, Герхард писал многочисленные работы по экспериментальному образованию опухолей. В 1955 г. он обратился к химиотерапии злокачественных опухолей. А в 1956 объявил о разработке препарата, предварительно названного E-39, который в нескольких случаях тормозил рост неоперабельных раковых опухолей.

Он экспериментировал в основном с этилен-иминохинонами, но успех ускользнул от него, как и от многих других работников в этой области. В письме, процитированном Коулбруком, он писал:

 «Не следует возлагать слишком больших надежд на будущее цитостатических агентов».

В 1958 году Герхард опубликовал свои результаты, полученные с этил-энеиминохинонами и их производным Тренимоном. Хотя тогда эти результаты были многообещающими, позже они остались неподтвержденными. Домагк считал, что конечная цель химиотерапии — вылечить и контролировать рак, и был убежден, что это станет возможным в будущем.

Профессор Домагк опубликовал несколько статей в медицинских журналах. Его результаты в значительной степени обобщены в его нескольких книгах:

  • Chemotherapie bakterialer Infektionen (Лейпциг, 1939; третье издание, 1944), написанное с Карлом Хеглером;
  • Патологическая анатомия и химиотерапия инфекционных заболеваний (Штутгарт, 1947);
  • Chemotherapie der Tuberkulose mil den Thiosemikarbazonen (Штутгарт, 1950), написанные с К. Арольдом и другими.

В 1958 году Мюнстерский университет присвоил Домагку звание профессора, и после его ухода из IG Farbenindustrie он работал в этом университете над исследованиями рака. Его многочисленные награды включали почетные степени шести университетов. Уйдя в свой старый университет в Мюнстере, когда лабораторная работа была для него больше не возможна, он посвятил себя экспериментальному (химиотерапевтическому) изучению карциномы и распространению современных знаний о ней среди студентов и других, заинтересованных в ней. Его отдыхом было рисование.

В 1961 году Г. Домагк выразил убеждение, что химиотерапия Рака «сегодня имеет лучшие экспериментальные основы, чем операция или облучение».

Домак любил свою карьеру всю свою жизнь, был смиренным и сострадательным и никогда не удовлетворялся своими достижениями. Однажды он сказал:

«Я продолжаю свою работу в области химиотерапии, хотя я знаю, что, по всей вероятности, я никогда не смогу помочь такому количеству людей, которое, возможно, будет уничтожено одной атомной бомбой. Если я смогу начать все сначала, то стану психиатром и буду исследовать причины и методы лечения психических заболеваний, самой страшной проблемы нашего времени».

Герхард Домагк был почетным доктором университетов Болоньи, Мюнстера, Кордовы, Лимы, Буэнос-Айреса и Гиссена.  До конца своей жизни ученый трудился над изучением страшнейшей болезни, он пытался найти такие лекарства, которые были бы способны разрушить раковые клетки. Но, к великому сожалению, устремлениям исследователя не суждено было осуществиться. 24 апреля 1964 года, доктор Домагк умер от сердечного приступа на своей вилле в деревне Бурберг в Шварцвальде. Ему было 68 лет. Когда Домагк умер, он был выдающимся ученым: помимо Нобелевской премии, он был удостоен звания кавалера Ордена за заслуги в 1952 г., был награжден Большим крестом Гражданского ордена здоровья Испании в 1955 г., орденом Солнца Перу,  орденом Pour le mérite в области науки и искусства. Ему были вручены также следующие награды и отличия: Золотая медаль Пауля Эрлиха и Премия Пауля Эрлиха Франкфуртского университета ( 1956); Иностранный член Британской академии наук и Королевского общества (1959); Почетный член Немецкого дерматологического общества (1960); Японский орден «За заслуги перед восходящим солнцем» 2-го класса (1960 г.). Его могила находится на лесном кладбище Лаухейде к северо-востоку от Мюнстера.

Почти 20 улиц по всей Германии носят имя доктора. Медицинский факультет, университетская клиника и несколько институтов университета, в том числе Институт патологии Герхарда Домагка, расположены на Домагкштрассе в Мюнстере — всего в двух километрах от Фон-Осецки-штрассе.

Сегодня существует бесчисленное множество лекарственных препаратов, способных излечить от многих болезней. Сульфаниламидные препараты помогают в борьбе с инфекциями, останавливая рост бактерий. А в двадцатом веке, при жизни Герхарда первые сульфаниламидные препараты стали настоящим чудом, помогавшим бороться с тяжелейшими и неизлечимыми болезнями. Вклад в развитие медицины и фармакологии Герхарда Домагка очень велик. Доказательством этого может случить популярность сульфаниламидных препаратов в современной медицинской практике. Они обладают бактериостатическим действием и имеют широкий спектр действия. Всю свою жизнь ученый Герхард Домагк стремился к тому, чтобы обеспечить человечество надежными и эффективными лекарственными лекарствами. И у него это получилось: ученый подарил нам не просто новое лекарство, а создал грозное фармакологическое оружие – Пронтозил.



© Medic Club 2021.

Пользовательское соглашение | Политика конфиденциальности | Карта сайта

Вернуться вверх